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          腫瘤免疫治療中的T細胞抗原

          2024-01-16 13:48
          小藥說藥
          關注

          前言

          近年來,癌癥免疫治療取得了巨大的突破,帶來了可觀的臨床效益。然而,盡管存在多種免疫治療模式,但這些模式在很大程度上集中于靶向腫瘤的細胞毒性T細胞(CTL)。

          T細胞通過特異性T細胞受體(TCR)-抗原相互作用被激活。V(D)J重組可以在胸腺中產生巨大的多樣性(理論上高達1015個)T細胞克隆,每個T細胞克隆都有其獨特的TCR。通過正選擇和負選擇過程的進一步篩選,最終產生大約106-1010個循環T細胞克隆。

          T細胞抗原存在于兩種主要的組織相容性復合體(MHC)分子上,稱為人類白細胞抗原(HLAs)。MHC I類分子由所有有核細胞表達,而MHC II類分子由抗原呈遞細胞(APC)、上皮細胞和一些腫瘤細胞表達。MHC-I上存在的肽主要來源于細胞內蛋白酶體降解產物,并被CD8+CTL識別,而MHC-II上存在的多肽來源于被內體/溶酶體系統降解并被CD4+T細胞識別的外源蛋白或膜蛋白。另外,T細胞抗原存在交叉呈遞過程,即腫瘤外源肽主要由XCR1+CD103+1型樹突狀細胞(DC1s)呈遞在MHC-I上,然后遷移到腫瘤引流淋巴結并引發T細胞對抗腫瘤抗原。交叉呈遞對于CD8+T細胞啟動和腫瘤識別CTL的成熟至關重要。

          目前普遍認為,腫瘤免疫排斥反應是T細胞介導的,抗腫瘤T細胞反應是抗原特異性的。免疫治療的進展和T細胞抗原鑒定的可用方法使人們對識別和表征腫瘤呈現的T細胞抗原的興趣激增,除了經典的腫瘤特異性抗原(TSA)和腫瘤相關抗原(TAA)外,轉移到了以前未廣泛接受的癌癥抗原來源,如非標準蛋白和細菌蛋白。

          自身抗原

          腫瘤相關自身抗原是指在腫瘤中表現出差異表達模式的非突變蛋白。例如, MART-1、gp100和酪氨酸酶是在黑色素瘤中表達的組織特異性抗原。Tebentafusp是一種雙特異性融合蛋白,由可溶性gp100特異性TCR與抗CD3效應分子融合而成,對葡萄膜黑色素瘤患者具有臨床益處,并得到美國食品和藥物管理局(FDA)的批準。它證明了自身抗原靶向治療的潛力,然而鑒于腫瘤通常與其來源組織具有相似的基因表達模式,組織特異性抗原在治療中的使用受到周圍健康組織附帶損傷的限制。

          癌癥生殖系抗原代表另一類自身抗原,其來源于僅在生殖系組織(胎兒睪丸和卵巢)和滋養層細胞中表達的蛋白。在大多數健康組織中,生殖系基因因啟動子甲基化而表觀遺傳學沉默。然而,在許多人類癌癥中,啟動子去甲基化重新激活了它們的表達。對153個癌癥生殖系基因的分析表明,它們的異常表達最高的是皮膚癌、肺癌、肝癌和腦癌。與其他類型的自身抗原相比,因為它們獨特的表達模式而受中樞免疫耐受的影響較小,再加上它們在患者中的高流行率,使它們成為非常有趣的免疫治療靶點。然而,由于變化的DNA甲基化狀態,它們在腫瘤中的表達是異質性的。

          基因組改變衍生的新抗原

          突變衍生新抗原的特征是由體細胞點突變、移碼或染色體畸變編碼的癌相關序列畸變。導致異常蛋白質的非同義突變可以產生真正的TSA,它們的降解可能導致HLA結合新肽。單個氨基酸的變化可能會改變HLA結合肽的免疫原性,或者,如果它們發生在錨定位置,則會將非結合序列轉變為HLA結合序列。此外,突變的氨基酸可以產生新的蛋白酶體切割位點,從而允許肽的重新加工并被HLA加載。

          下一代測序的出現使人們能夠對單個腫瘤的突變進行系統、全面的調查。反過來,這些數據可以通過基于T細胞的測定或HLA肽組學指導抗原發現。目前已經鑒定出許多來源于復發突變的新抗原,如CDK4.R24C、KRAS.G12V/C/D、EGFR和PIK3CA.H1047L等。

          不太常見的突變類型,如插入/缺失、易位和倒置,也可能產生新抗原。在對三個獨立的黑色素瘤隊列的分析中,發現移碼/插入突變與抗PD-1或抗CTLA-4的反應顯著相關。此外,分析表明,與同等數量的非同義單核苷酸變異(nsSNV)相比,移碼突變形成了潛在的更有效的新抗原景觀。

          最后,融合基因,如白血。ㄙM城染色體)中的BCR–ABL融合和非小細胞肺癌(NSCLC)中的EML4–ALK融合,已被證明能夠產生T細胞可識別的新抗原。

          來自非規范轉錄和轉錄后畸變的腫瘤抗原

          越來越多的證據表明,腫瘤中非編碼基因翻譯頻繁發生,并且抗腫瘤免疫反應可以針對來自非編碼區的腫瘤抗原。通過結合HLA肽組學、RNA測序和核糖體測序數據,發現了數百種來自lncRNA、假基因、轉座元件、編碼基因的非翻譯區(UTR)和替代開放閱讀框的共享和腫瘤特異性非規范HLA呈遞肽。

          抗原特異性T細胞反應對內含子序列的例子如,N-乙酰葡糖胺基轉移酶V基因內含子、gp100的不完全剪接內含子區和c-akt癌基因的5′UTR區。免疫原性MHC呈遞的肽來源于替代閱讀框架的例子包括NY-ESO、HER2、端粒酶逆轉錄酶、前列腺酸性磷酸酶和具有非AUG翻譯起始位點的nuORFs。

          翻譯重編程和癌癥細胞中翻譯保真度受損可產生非標準翻譯肽,并可能產生新的免疫原性抗原。這種新抗原來源于一些翻譯障礙,如氨基酸剝奪過程中核糖體移碼、氧化應激或密碼子被失調的轉移RNA誤讀。

          最后,翻譯后修飾(PTM)可以在癌癥細胞中解除調控,從而產生生長優勢,這也為癌癥免疫治療提供了潛在靶點。然而,這些PTM衍生的抗原是否能引發有意義的T細胞反應,尚待確定。

          病原體衍生的腫瘤相關抗原

          病原體衍生的TAA是細菌或病毒感染的殘留物。如果急性感染沒有被正確清除,病毒可能會留在宿主細胞內,并介導惡性轉化?芍苯訉е掳┌Y的病原體包括幽門螺桿菌、人乳頭狀瘤病毒(HPV)以及乙型和丙型肝炎病毒(HBV和HCV)等。誘導針對病原體衍生抗原的特異性T細胞反應成為一種很有希望的策略,以激發針對癌癥細胞的免疫反應。

          例如,發現來自不同腫瘤內的細菌肽存在于患者的HLA分子上,并在黑色素瘤中觸發抗原特異性免疫反應。源自其他類型微生物組(如病毒組)的抗原可能具有引發T細胞反應的內在能力,或以分子模擬的形式與其他TAA交叉反應。一個典型的例子是原噬菌體編碼的抗原TMP1,它激活對PSMB4有反應的T細胞。腸球菌菌株13144攜帶噬菌體,在肺癌和腎癌中含量豐富,人類患者中原噬菌體的存在與免疫治療的反應有關。

          病原體衍生抗原的另一個可能來源是人內源性逆轉錄病毒,約5%的人類癌癥,特別是宮頸和口咽惡性腫瘤,都涉及高危HPV株。ERVE-4,其表達與透明細胞腎細胞癌的免疫治療反應有關。

          最后,最近在各種不同組成的腫瘤中發現的真菌可能表明,真菌衍生的抗原可能是另一種腫瘤抗原。它們是否能夠引發T細胞反應性,尚需研究。

          有助于抗腫瘤免疫的腫瘤抗原特性

          任何給定抗原的抗腫瘤效力取決于多種屬性的組合,其中一些屬性是T細胞靶點獨有的,例如免疫原性和有效的交叉呈遞;而另一些則適用于任何形式的靶向治療,例如人群范圍內的流行率、疾病特異性、克隆性和功能意義。

          確定這些特征的最佳組合非常重要。例如,突變衍生的新抗原具有很好的免疫原性,但往往是個性化的,而自身抗原廣泛適用,但免疫原性較低。目前積累的臨床經驗為了解自身抗原和突變衍生的新抗原的適用性提供了寶貴的見解,以下四個主要參數囊括了有助于抗原治療效果的各種特性:包括每個抗原類別在患者群體中的流行率、每個類別對腫瘤細胞而非體細胞的特異性、不同抗原的免疫原性和克隆性。

          全人群流行率

          抗原在人群中的流行率是其治療效用的一個重要決定因素。一些癌癥抗原,如癌癥生殖系抗原,表現出很高的流行率,并且根據腫瘤類型和疾病階段顯示出不同的頻率。例如,在約20%的原發性惡性黑色素瘤、48%的轉移性黑色素瘤和25%的卵巢癌中觀察到癌癥生殖系抗原MAGE-A1,但其僅出現在3.5%的白血病中。值得注意的是,與所有T細胞抗原一樣,復發性新抗原的治療靶向取決于特異性HLA-肽復合物,這需要高度流行的HLA和肽的組合。此外,非典型新抗原的流行最終取決于潛在生成過程的穩健性和前體蛋白在腫瘤中的普遍性。

          腫瘤特異性

          為了使癌癥治療能夠耐受,細胞毒性應該盡可能僅限于腫瘤,健康組織中的細胞毒性必須少得多。盡管共享TAA有一些自己的基本優勢,但在腫瘤特異性方面還有些不足。例如,靶向抗MART-1可能引起致命的心臟毒性和細胞因子釋放綜合征。相反,腫瘤生殖系抗原的獨特表達模式使其具有更好的腫瘤特異性,這類藥物在TCR-T臨床試驗中占主導地位,NY-ESO-1 TCR-T有望成為一種有效且可耐受的治療方法。

          由于新抗原來源于腫瘤發生過程中積累的體細胞突變,因此它們表現出更強的腫瘤特異性。靶向新抗原時的一個主要問題是對野生型的交叉反應性。大多數發現的新抗原是在新肽的TCR暴露區發生點突變,因此,它們的HLA錨定區與健康組織中HLA復合物的錨定區相似。從這個角度來說,移碼衍生的新抗原腫瘤特異性可能優于點突變的新抗原。

          非典型抗原的特異性尚未有深入的研究,這可能取決于它們產生的潛在過程。例如,癌癥相關的染色體異?赡軙黾幽[瘤中新蛋白亞型的比例。同樣,即使基本的生殖系抗原在癌癥細胞中沒有差異性激活,過表達和癌癥生殖系前體基因也可能產生差異表達的非典型抗原。另外,腫瘤微環境中的因素,如炎癥條件下產生的IFN-γ,可以增強局部生成過程,如核糖體滑動事件或單個氨基酸取代。非標準腫瘤抗原是否具有良好的耐受性仍需要進一步研究。

          致癌病毒表現出對其驅動致癌組織的嗜性,例如,高危HPV株主要感染肛門生殖器組織的粘膜上皮和口咽,肝炎病毒慢性感染肝臟,EB病毒存在于咽部上皮細胞、B細胞和自然殺傷細胞中,MCPyV感染皮膚細胞;诓町愋越M織嗜性可以將病毒抗原看做組織特異性或共享抗原,如果瘤外感染不廣泛,腫瘤外影響可能是可耐受的,或者至少是可以控制的。

          免疫原性

          抗原的免疫原性主要有三個變量:(1)反應性T細胞對某種抗原的功能親和力;(2) 腫瘤細胞上的抗原表達水平或細胞表面密度;以及(3)通過DC1細胞的有效交叉呈遞。值得注意的是,免疫原性受到抗原和炎癥環境的高度影響,可以被視為一種潛在的特性,而不是抗原自主特性。

          多種因素影響功能親合力,包括TCR親和力、細胞表面密度、共刺激相互作用的功能(例如CD8:HLA、CD80/86:CD28和ICAM-1/LFA-1)和細胞內信號通路。有效的T細胞觸發需要中等功能親和力以允許連續和足夠的作用時間。低親和力的TCRs不會誘導充分的活化,而過高的親和力可能導致無能或清除。與病毒抗原或新抗原相比,觀察到針對腫瘤相關自身抗原的親和力較低。約10μM的 Kd 被認為是腫瘤相關自身抗原的抗腫瘤療效和自身免疫風險之間的最佳平衡。

          除了親和力外,TCR信號傳導還取決于平衡時TCR-pHLA相互作用的數量。這是一種復雜的相互作用:長TCR-pMHC半衰期在低pMHC密度下會引起T細胞活化受損,但在高抗原密度下這些是非限制性的。此外,pMHC抗原密度取決于前體蛋白的表達水平、降解率以及肽與HLA相互作用本身的親和力。

          在腫瘤中,內源性表達的HLA-I TAA(如NY-ESO-1和MAGE-1)在腫瘤細胞中檢測到10-150個拷貝的比例。根據多個癌癥細胞系的量化數據,新抗原似乎在每個細胞中表現為幾到幾十個拷貝。許多非典型抗原是有缺陷的、不穩定和短暫的。由于它們的快速降解,估計它們在每次翻譯事件中產生MHC-I肽的效率高出五倍。而細胞內病毒和微生物病原體已經進化出分子機制來降低其衍生抗原的呈遞密度,因此它們可能不是理想的治療靶點。

          此外,不穩定蛋白抑制交叉呈遞的作用可能降低非典型抗原的抗腫瘤免疫。這可以通過接種疫苗或給予抗CD40來增強交叉呈遞來改善。這些干預措施標志著利用非典型和低表達抗原進行癌癥治療尚未開發的機會。

          抗原克隆性

          除了抗原的數量外,其在癌癥細胞中的分布(克隆性)也很關鍵。由于腫瘤內異質性和TMB是抗腫瘤免疫和免疫治療反應性的重要決定因素,免疫系統檢測和消除攜帶抗原細胞的能力取決于其在腫瘤內的克隆分布。事實上,新抗原克隆的負荷和比例與肺癌和黑色素瘤對ICB的反應相關。

          腫瘤抗原的克隆性差異很大,盡管自身抗原通常被認為是克隆性的,但由于局部DNA甲基化狀態不同,發現腫瘤內癌癥生殖系抗原的表達是異質的。大多數突變驅動的新抗原源于乘客突變,但共享新抗原亞組往往具有克隆性,使其成為優越的治療靶點。但是,即使靶向源自重要功能的克隆抗原,也可能出現逃避。因此,就像靶向治療一樣,無論抗原克隆性如何,在可能的情況下,都應該考慮同時或順序靶向多種抗原的組合方法。

          參考文獻:

          1.Thelandscape of T cell antigens for cancer immunotherapy. Nat Cancer. 2023 Jul 6.

                 原文標題 : 腫瘤免疫治療中的T細胞抗原

          聲明: 本文由入駐維科號的作者撰寫,觀點僅代表作者本人,不代表OFweek立場。如有侵權或其他問題,請聯系舉報。

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