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          人類為何始終無法攻克紅斑狼瘡?

          2024-01-15 16:35
          醫曜
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          本文系基于公開資料撰寫,僅作為信息交流之用,不構成任何投資建議

          公元前4世紀,古希臘醫生希波克拉底發現了一種奇怪的疾病,患者面部就像被狼撕咬過一樣,可他們卻并未遭受狼的襲擊,后來人們用拉丁語Lupus(狼)來描述這種疾病,起名紅斑狼瘡(SLE)。由于病癥主要體現在患者表皮,因此人們一直將它視作為一種皮膚病。

          這種疾病始終并未找到有效的治療方法。很久之后醫生才逐漸意識到,它可能并不是簡單的皮膚病,而是一種因自身免疫系統異常所導致的疾病。SLE不僅會讓人皮膚生瘡,更會影響關節、腎臟、心臟和大腦等多個器官,甚至最終導致患者死亡。

          現如今,全世界約有500萬人飽受這一疾病折磨,而其中90%是女性,發病年齡僅為30歲左右,至2025年全球SLE患者總數預計將達到818萬人,其中我國患者數將達到106萬。這些數據不難看出,戰勝SLE具有極大的社會價值,如果人類可以將其攻克,那么無疑會誕生又一爆款藥物。

          現實總是充滿遺憾,盡管諸多大藥企入局研發,但時至今日依然沒有SLE特效藥問世。究竟為何人類始終無法攻克紅斑狼瘡?哪些療法又具備破局的可能?

          一、神秘的紅斑狼瘡

          SLE算得上是世界上最神秘的疾病之一,發病機制模糊,患者確診難度極大。

          在人類試圖攻克SLE初期,曾將SLE的發病誘因歸結為病毒入侵或細菌感染,但在這條道路上的長期探索卻并未獲得絲毫成效。直至1943年,一位名叫哈格雷的血液病專家在患者骨髓中發現了一種奇怪的細胞,巧合的是這種細胞也在SLE患者身上被發現,由此開啟了人類對于SLE細胞層面的探索新紀元。

          “狼瘡細胞”被發現的五年后,另一位醫生?怂乖趯嶒炛凶C實,“狼瘡細胞”可以利用SLE患者的血清,由患者骨髓細胞誘導而來。這也使得業界將攻克SLE的方向進一步鎖定為血清層面,而非細胞層面。

          1957年,間接熒光法問世,通過這種前沿技術,業界再次發現導致“狼瘡細胞”的血清球蛋白針對的是DNA和核酸組蛋白,這種針對DNA的球蛋白被命名為抗核因子,也被稱為抗核抗體(ANA)。

          從那時起,人類才最終確定,SLE并不是由感染所致,而是一種自身免疫性疾病。能夠誘導“狼瘡細胞”細胞形成的ANA也被認定為SLE早期篩查的“金標準”。

          然而,雖然人們找到了SLE的誘因,但究竟這種ANA因何而生卻始終是一個謎團。目前人們只能確認SLE與遺傳、性激素、環境等多種因素有關,這些因素互相作用引起免疫系統出現混亂,進而引發針對皮膚、關節、血液、腎臟、大腦等不同組織的異常自身免疫反應,造成這些組織不可逆損害,最終導致患者死亡。

          同樣的困擾也存在于診斷層面。皮膚病變是SLE的典型特征,但當患者發現這種病變時,病情往往已經較為嚴重。在發病早期,SLE往往伴隨的是發熱、體重下降、疲倦等輕微癥狀,因此患者想要及早確診SLE其實也并不容易。

          二、慢病策略

          鑒于SLE始終沒有特效藥可以根治,當前的治療方案主要是對患者進行慢病管理,患者只能通過終身服用激素類藥物來對抗“不死癌癥”。

          慢病管理即是對慢性非傳染性疾病及其風險因素進行定期檢測、連續監測、評估與綜合干預管理的醫學行為及過程,類似于治療糖尿病、高血壓。長期的治療目標是降低疾病復發率,減少器官系統損害,延長患者生存時間,降低死亡率,并減輕醫療負擔。

          在SLE慢病管理中,需要對疾病活動度和器官損傷進行評估,根據不同的評估結果選擇不同的藥物,以最大限度地降低藥物的副作用。在藥物選擇上,常規以激素藥物、抗瘧藥物、免疫抑制劑等為主。

          圖:SLE治療手段,來源:西部證券

          糖皮質激素是SLE最常用的基礎藥物,能夠快速抑制機體免疫狀態、抗炎和抑制毛細血管的擴張,使患者的病態癥狀得到有效改善。常用的糖皮質激素包括氫化可的松、可的松、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、曲安奈德、倍他米松、地塞米松等。但長期使用糖皮質激素卻有諸多不良反應,例如誘發糖尿病、骨質疏松、不可逆的器官損傷、免疫功能紊亂。

          抗瘧藥物主要是羥氯喹,能夠降低疾病活動度及器官損傷風險,減少糖皮質激素使用,降低發生器官損傷和血栓的風險,從而提高患者生存率。雖然羥氯喹是一種相對安全的藥物,但長期使用仍存在視網膜病變風險。

          免疫抑制劑通常與糖皮質激素或羥氯喹聯用,通過抑制機體異常免疫表達來控制體內細胞及體液免疫應答,減輕組織免疫損傷,從而降低患者免疫力的作用。常用的免疫抑制劑包括霉酚酸酯、環磷酰胺、來氟米特、甲氨蝶呤、環孢素、硫唑嘌呤等。

          隨著對SLE的科學慢病管理,患者的生存率得到極大改善,由過去急性、高致死性疾病轉為慢性、可控性疾病;颊5年生存率從上世紀50年代的50%升高至90%以上。

          盡管如此,可SLE巨大的研發缺口依然顯著。在過去很長一段時間,關于SLE的藥物研發一直停滯不前。從1955年羥氯喹被批準用于治療SLE到2011年的50多年時間中,美國FDA都沒有批準過一個治療SLE的新藥上市。

          近些年,基礎研究以及創新生物制劑研發蓬勃發展,具有靶向性的生物制劑成為SLE新的發展方向?茖W家發現了超過100個與SLE相關的遺傳易感基因位點,這些易感基因主要涉及T淋巴細胞和B淋巴細胞,是產生SLE細胞因子特征環境的重要貢獻者。

          尤其是SLE女性占比極高的特點,證明SLE可能與雌激素有關,許多女性在月經或懷孕期間,雌激素水平較高時,紅斑狼瘡癥狀往往更為嚴重。此外,紫外線、病毒感染、藥物等外界因素也可能是觸發紅斑狼瘡的原因之一。

          如此背景之下,已經有多款靶向性的生物制劑獲批用于治療SLE,如GSK的貝利尤單抗、榮昌生物的泰它西普、以及阿斯利康的阿尼魯單抗。

          圖:已經上市的SLE生物制劑,來源:中金公司

          這些靶向性生物制劑主要通過抑制B、T淋巴細胞的活化、阻斷免疫細胞間的相互作用、抑制細胞因子的產生等機制來治療SLE。相比于傳統藥物,靶向性生物制劑能夠高特異性結合靶點,減少全身性副作用發生,提高治療窗口從而提升療效和安全性。

          然而生物制劑并不能治愈SLE,也無法替代傳統藥物,主要作用仍是緩解病情,減少常規藥物的用量。以泰它西普為例,其獲批的適應癥是“本品與常規治療聯合,適用于在常規治療基礎上仍具有高疾病活動的活動性、自身抗體陽性的系統性紅斑狼瘡成年患者。”

          現實情況是,系統性紅斑狼瘡仍然存在著極大未滿足的臨床需求。

          三、中國藥企圍攻SLE

          SLE不僅是醫學界的熱門議題,同時也是各大藥企的布局方向。截至2023年12月13日,全球共有353條在研管線用于治療SLE。盡管關注度高,但SLE研發之路卻極為兇險,有三分之一的在研管線都已處于終止狀態,其中就包括輝瑞、安進、吉利德、羅氏等國際巨頭。

          圖:SLE失敗案例一覽,來源:西部證券

          國內企業布局SLE領域較晚,但進步明顯,如榮昌生物的泰它西普就成功上市,填補了自主空白。目前在全球353條在研管線中,中國占了160條,涵蓋JAKs、BTK、IFNI、BlyS、CD38和CD40等熱門靶點。

          具體來看,JAK抑制劑通過阻斷JAK /STAT通路以阻斷I型干擾素的作用,但目前尚未有JAK抑制劑獲批用于治療SLE,艾伯維的烏帕替尼目前處于臨床III期,國內澤璟制藥的杰克替尼、恒瑞醫藥的艾瑪昔替尼等正在開展臨床研究。

          BTK抑制劑同樣具有治療SLE的潛力,國內的諾誠健華、百濟神州均已開展針對SLE的臨床試驗研究。其中諾誠健華的奧布替尼治療SLE的臨床試驗已到IIb期,有望成為最先攻克SLE的BTK抑制劑。

          IFN受體拮抗劑通過抑制IFN-I高表達,來降低SLE患者疾病的嚴重程度,阿斯利康的阿尼魯單抗目前正在中國開展SLE臨床III期試驗。國內智翔金泰的GR1603、荃信生物的QX006N等研發進度也較快。

          BLyS、CD38、CD40等靶點在機制上展現出不俗的潛力,國內康諾亞的CM313、康緣藥業的KYS202002A等已進入臨床階段。

          除上述創新靶點外,發展不順的CAR-T療法有望在SLE領域煥發新春。CAR-T能夠通過表達CD19 CAR特異性殺傷B細胞,或通過表達BCMA CAR特異性殺傷B細胞分化而來的漿細胞,從而有望達到深度清除SLE致病性B細胞的效果,觸發免疫“重置”,甚至有望完全緩解SLE。

          此外,國內屠呦呦團隊研發的治療瘧疾藥物雙氫青蒿素也被認為對治療SLE有效,目前由昆藥集團正在開展臨床二期試驗。

          回首數千年醫學發展史,就是一部人類與疾病英勇斗爭的進步史,一項疾病從束手無策到徹底征服,需要數代醫學家的努力。在SLE這一困擾人類千年的疾病身上,我們正一步步揭開它的神秘面紗,而這一次中國藥企所扮演的角色或將愈發重要。

                 原文標題 : 人類為何始終無法攻克紅斑狼瘡?

          聲明: 本文由入駐維科號的作者撰寫,觀點僅代表作者本人,不代表OFweek立場。如有侵權或其他問題,請聯系舉報。

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